أسباب متلازمة داون تبدأ حياة الجنين بخلية طبيعية للبويضة وخلية طبيعية للحيوان المنوي تحتوي على 46 كروموسوما ثم تنقسم هذه الخلايا إلى النصف بحيث يحتوي كل من البويضة والحيوان المنوي على 23 كروموسوما وهذه الكروموسومات هي تراكيب تحتوي على المادة الوراثية الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين بالإنجليزية Deoxyribonucleic acid واختصارا DNA إذ توجد في جميع الخلايا البشرية فهي تلعب دورا مهما في تحديد كيفية نمو وتطور الطفل فمثلا هي التي تحدد فيما إذا كان الطفل طويل القامة أو قصيرا ويمتلك شعرا مجعدا أم أملس وبشرته فاتحة أم داكنة إذ تورث هذه الكروموسومات من الآباء إذ إنه عند إخصاب حيوان منوي يحمل 23 كروموسوما بويضة تحمل 23 كروموسوما ينتج جنين يحتوي على المجموعة الكاملة من 46 كروموسوما نصفها من الأب والنصف الآخر من الأم.
وعند الإصابة بمتلازمة داون يولد الطفل حاملا نسخة إضافية للكروموسوم رقم 21 مما يؤدي إلى ظهور الخصائص الفيزيائية أو البدنية والتحديات التنموية الخاصة بالمصابين بمتلازمة داون وعلى الرغم من أن الباحثين يعلمون أن سبب المتلازمة هو وجود كروموسوم إضافي ولكن لا أحد يعلم سبب حدوث المتلازمة بشكل مؤكد ولا عدد العوامل المختلفة التي تلعب دورا في حدوثها وفي الحقيقة هناك ثلاثة أنواع لمتلازمة داون لا يمكن التفريق بينها عادة إلا من خلال فحص الكروموسومات وذلك لتشابه الخصائص البدنية والسلوكية بينها.
التثالث الصبغي 21 يعتبر التثالث الصبغي بالإنجليزية Trisomy 21 أكثر أنواع متلازمة داون شيوعا إذ إن ما يقارب 95 من المصابين بمتلازمة داون لديهم هذا التثالث الصبغي 21 وما يحدث في هذا النوع هو حدوث انقسام غير طبيعي للخلية ينتج عنه الحصول على كروموسوم إضافي لرقم 21 في كل خلية أي أنه عند حدوث التلقيح أو قبله يفشل زوجا الكروموسوم 21 في الانفصال عن بعضهما وذلك إما في البويضة أو في الحيوان المنوي وللتوضيح أكثر من الممكن أن يحدث خطأ في بعض الأحيان عند انقسام 46 كروموسوما إلى النصف مما يؤدي إلى إنتاج بويضة أو حيوان منوي يحمل نسختين من كروموسوم 21 بدلا من نسخة واحدة وعند إخصاب هذه البويضة أو الحيوان المنوي ينتج جنين يحمل ثلاث نسخ من الكروموسوم 21 وهذا ما يسمى بالتثالث الصبغي 21 وخلال مراحل تطور الجنين يتضاعف الكروموسوم الإضافي في جميع خلايا جسمه مما يؤدي إلى إنتاج كميات إضافية من المواد الكيميائية التي تنظم عملها جينات الكروموسوم 21 في جميع الخلايا وتجدر الإشارة إلى أن الباحثين غير متأكدين من سبب وجود النسخة الإضافية لكروموسوم 21 حتى الآن وفي هذا السياق يجدر العلم أن معظم حالات متلازمة داون من نوع التثالث الصبغي 21 يأخذون النسخة الإضافية لكروموسوم 21 من أمهاتهم وذلك بنسبة تفوق 90 بينما
